잠재적으로 다중 약물 내성 종양을 취약하게 만드는 '약점' 발견

잠재적으로 다중 약물 내성 종양을 취약하게 만드는 '약점' 발견
날짜:
2022년 7월 22일
원천:
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas(CNIO)
요약:
연구자들은 일부 종양의 다제내성의 원인 중 하나와 이를 극복하기 위한 잠재적인 전략을 발견했습니다. 이 새로운 '약점'은 스트레스 반응을 활성화하여 종양 세포를 죽이는 기존 약물을 사용하여 이용할 수 있습니다.

암 연구자들이 직면한 가장 큰 도전 중 하나는 일부 환자가 치료에 반응하지 않는 이유를 이해하는 것입니다. 어떤 경우에는 종양이 다제 내성(MDR)으로 알려진 것을 나타내어 환자의 치료 옵션을 크게 제한합니다. 스페인 국립 암 연구 센터(CNIO)의 연구원들은 MDR의 원인 중 하나와 이를 퇴치하기 위한 잠재적인 전략을 발견했습니다. 주로 세포주를 기반으로 하기 때문에 아직 임상에서 사용하려면 아직 멀었다는 연구 결과가 EMBO Molecular Medicine에 게재되었습니다.

CNIO의 Genomic Instability Group 책임자이자 이번 연구의 주저자인 Oscar Fernandez-Capetillo는 "우리의 발견은 이용 가능한 많은 치료법이 특정 종양에서 작동하지 않는 이유를 설명하고 동시에 이러한 내성 암의 약점을 식별합니다"라고 설명합니다. 이 연구. "이제 우리는 이 취약점이 이미 존재하는 약물을 사용하여 악용될 수 있다는 것을 알고 있습니다."

연구에 따르면 특정 유전자 FBXW7의 기능을 비활성화하는 돌연변이는 "대부분의 이용 가능한 치료법에 대한 민감도를 감소"시키지만 동시에 종양 세포를 특정 유형의 작용에 취약하게 만듭니다. 약물: "통합 스트레스 반응"(ISR)을 활성화하는 약물.

인간 암에서 매우 흔한 돌연변이

"FBXW7은 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 10가지 유전자 중 하나"이며 "모든 인간 암에서 낮은 생존율"과 관련이 있다고 저자는 덧붙입니다.

연구는 시스플라틴, 리고서팁 또는 자외선과 같은 항종양제에 대한 내성을 생성하는 돌연변이를 찾기 위해 마우스 줄기 세포에서 CRISPR 기술을 사용하여 시작되었습니다. FBXW7 유전자의 돌연변이가 일찍 나타났으며, 이는 이 돌연변이가 MDR을 부여할 수 있음을 시사합니다. CCLE( Cancer Cell Line Encyclopedia ) 와 같은 데이터베이스에 대한 생물정보학적 분석은 수천 가지 화합물에 대한 천 개 이상의 인간 암세포주의 반응에 대한 정보를 포함하여 FBXW7 돌연변이 세포가 이 데이터세트에서 사용 가능한 대부분의 약물에 내성이 있음을 확인했습니다. .

돌연변이에 관계없이 CTRP( Cancer Therapeutics Response Portal ) 의 추가 분석은 감소된 수준의 FBXW7 발현이 또한 화학요법에 대한 더 나쁜 반응과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 사실, 저자들은 약물에 대한 환자의 반응을 예측하기 위한 바이오마커로 FBXW7 수치를 사용할 것을 제안합니다.

FBXW7이 없으면 미토콘드리아가 스트레스를 받습니다.

FBXW7 결핍과 다중내성 사이의 연관성을 확립한 연구원들은 그 원인을 찾았습니다. 그들은 신진대사와 세포 호흡에 관여하는 세포 소기관인 미토콘드리아에서 그것을 발견했습니다.

FBXW7이 결핍된 세포는 미토콘드리아 단백질이 과잉으로 나타났으며, 이는 이전에 약물 내성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그럼에도 불구하고, 이들 소기관에 대한 상세한 분석은 이러한 다중 내성 세포의 미토콘드리아가 많은 스트레스를 받는 것으로 나타났음을 추가로 밝혀냈습니다.

종양 세포에 효과적인 항생제

이 미토콘드리아 스트레스의 발견은 FBXW7 돌연변이가 있는 세포에서 약물 내성을 극복하기 위한 전략을 확인하는 열쇠가 될 것입니다. 미토콘드리아는 수십억 년 전에 원시 진핵 세포와 융합한 고대 박테리아의 잔재입니다. 따라서 항생제가 박테리아를 공격하면 항생제가 미토콘드리아가 너무 풍부한 암세포를 죽일 수 있습니까?

사실, 특정 항생제의 항종양 특성은 과거에 확인되었지만, 이는 단독 사례이기 때문에 잠재적으로 환자의 알려지지 않은 개별 돌연변이에 기인할 수 있습니다. Fernandez-Capetillo와 그의 그룹은 항생제 tigecycline이 실제로 FBXW7 결핍 세포에 독성이 있음을 보여주었으며, 이는 다중 내성을 다루는 연구의 새로운 길을 열었습니다.

스트레스 반응을 과도하게 활성화하여 작용하는 약물

그러나 아마도 훨씬 더 중요한 것은 이 항생제가 항종양 특성을 갖는 이유를 발견하는 것입니다. 방금 발표된 논문의 저자는 티게사이클린이 통합 스트레스 반응(ISR)을 과활성화하여 세포를 죽이고 ISR을 활성화할 수 있는 다른 약물도 FBXW7 돌연변이가 있는 세포에 독성이 있음을 보여줍니다.

이러한 ISR 활성화 약물의 대부분은 오늘날 임상에서 흔히 사용되는 종양 치료제이며 지금까지는 다른 기전에 의해 작용한다고 가정했다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 그러나, 본 연구는 항종양 효능의 일부가 ISR을 활성화시키는 효과에 기인한다는 것을 보여줍니다.

"우리의 연구는 다른 최근 연구와 함께 ISR을 활성화하는 것이 화학요법 내성을 극복하는 방법일 수 있음을 나타냅니다. 그러나 많은 작업이 남아 있습니다. 어떤 약물이 ISR을 가장 강력하게 활성화합니까? 어떤 환자가 이로부터 가장 혜택을 볼 것입니까? 이러한 질문에 답하는 것이 우리가 가까운 장래에 목표로 하는 것입니다."라고 Fernandez-Capetillo가 말했습니다.