바이러스 '발작'에 제동을 걸다

바이러스 '발작'에 제동을 걸다
새로운 홍역, 니파 연구는 바이러스 집합의 창을 제공합니다.
날짜:
2022년 7월 20일
출처:
라호야 면역학 연구소
요약:.
파라믹소바이러스는 엄청난 대유행을 일으킬 가능성이 있다.이 바이러스군은 홍역, 니파 바이러스, 유행성 이하선염, 뉴캐슬병, 개 디스템퍼 등을 포함한다.한 국제 팀이 홍역과 니파 바이러스의 수명 주기의 핵심 단계를 조사했습니다.그것은 미래의 치료법이 어떻게 이 바이러스들을 막을 수 있는지를 보여준다.

파라믹소바이러스는 엄청난 대유행을 일으킬 가능성이 있다.이 바이러스군은 홍역, 니파 바이러스, 유행성 이하선염, 뉴캐슬병, 개 디스템퍼 등을 포함한다.

"홍역의 전염성은 알려진 어떤 바이러스보다도 타의 추종을 불허합니다.만약 홍역에 걸린 한 사람이 100명의 예방접종을 받지 않은 사람들이 있는 방에서 기침을 한다면, 약 90명이 감염될 것입니다," 라고 전 라 호라 면역 연구소(LJI)의 박사후 조교수이자 현재 토론토 대학의 조교수인 마이클 노리스는 말한다."니파 바이러스는 그렇게 전염되지는 않지만, 40퍼센트에서 90퍼센트 사이의 감염이 사망을 일으킬 정도로 매우 치명적입니다."

"홍역만큼 전염성이 있고 니파만큼 치명적인 파라믹소바이러스가 출현했다고 상상해 보세요,"라고 노리스는 덧붙입니다.

그 시나리오를 상상하는 것은 어렵지 않다.사실, 2011년 영화 '전염'은 정확히 이런 종류의 상상된 파라믹소바이러스에 바탕을 두고 있다.

노리스와 국제협력팀은 홍역과 니파 바이러스의 라이프 사이클에서 중요한 단계에 대한 최초의 연구 결과를 발표했습니다.사이언스 어드밴스지에 곧 발표될 표지 기사로 발표된 그들의 새로운 연구는 미래의 치료법이 어떻게 이 바이러스들을 막을 수 있는지를 보여준다.

"이 연구는 바이러스가 어떻게 스스로 결합되는지에 대한 오랜 미스터리를 해결합니다."라고 퍼듀 대학의 로버트 스타힐린 박사와 공동 연구 연구 책임자로 일했던 LJI 교수 에리카 올먼 사파이어는 말합니다."우리는 바이러스의 많은 조각들이 세포막에서 함께 온다는 것을 알고 있지만, 돌이킬 수 없는 조립 과정을 시작하는 계기가 무엇인지 알지 못했습니다."

"이 연구는 파라믹소바이러스가 바이러스의 확산을 위해 어떻게 숙주 세포지질을 이용할 수 있는지를 밝혀냄으로써 성공합니다,"라고 Stahelin은 말합니다."이 연구는 미래의 약물 발견 노력에 정보를 줄 것입니다."

파라믹소바이러스의 조립

연구원들은 바이러스 집합체라고 불리는 과정을 포착하기 위해 X선 결정학과 전자 현미경을 포함한 몇 가지 영상 기술을 사용했다.

바이러스 집합 동안, 주요 단백질과 유전 물질은 감염된 숙주 세포막의 특정 영역으로 돌진합니다."매트릭스" 단백질이라고 불리는 특별한 바이러스 단백질은 세포막의 내부에 대한 격자를 형성하기 위해 함께 모인다.매트릭스 단백질은 바이러스 조립 과정의 원동력이다.노리스는 이들을 "현장 보안관"이라고 부르는데, 이는 새로운 바이러스를 형성하는 데 필요한 다른 단백질을 모으고 안내한다.매트릭스 단백질은 또한 바이러스의 모양을 만든다.

바이러스 조립이 계속됨에 따라 매트릭스 단백질의 격자는 막을 바깥쪽으로 밀어 "버드"를 형성하기 시작하고 이 부위로 다른 바이러스 단백질을 모집합니다.일단 그 싹이 필요한 모든 요소들을 갖추게 되면, 새로운 숙주 세포를 감염시킬 수 있는 새로운 바이러스를 형성하기 위해 모세포로부터 분리된다.

연구원들은 바이러스 집단을 더 잘 이해함으로써, 그 과정을 방해하는 치료법을 설계할 수 있기를 희망하고 있다.이 접근법은 유망합니다.레나카파비르는 HIV의 조립과정을 목표로 하고 있으며 현재 임상시험 중입니다.노리스는 파라믹소바이러스를 막기 위해 같은 전략을 사용할 가능성이 있다고 말합니다.「이 HIV 치료법은, 바이러스 집단을 목표로 하는 것이 약물 개발에 있어서 실행 가능한 전략이라는 원칙의 증거입니다」라고 노리스씨는 말합니다.

과학자들은 단지 파라믹소바이러스 조립 과정에 대한 명확한 견해가 필요하다.연구자들의 도전은 매트릭스 단백질의 활동을 보는 것이다.

바이러스 어셈블리 캡처

노리스와 그의 동료들은 홍역 바이러스와 니파 바이러스의 바이러스 집합을 조사했다.그들의 분석은 두 개의 매트릭스 단백질이 어떻게 포옹 형태로 합쳐져 양면 "더 희미한" 구조를 형성하는지 보여준다.연구진은 이합체의 형성을 차단함으로써 이 "허그"를 멈추는 것이 바이러스 집합도 멈추는다는 것을 증명했지만, 이는 놀라운 일이 아니었다.

연구자들은 이 이합체들이 싹이 트는 과정에서 어떻게 다른 구조물들과 상호작용하는지 알아야 했다.그들은 조광체 포옹이 세포막의 안쪽을 향해 떠다니며 세포막과 머리를 부딪친다는 것을 보여주었다.

Purdue 대학의 Stahelin 연구소에 의해 주도된 연구에서, 연구팀은 매트릭스 단백질이 PI(4,5)P라고2 불리는 숙주 세포막의 지질 분자에 특이하게 결합한다는 것을 발견했다.이 상호작용은 단백질을 숙주 세포막 표면에 고정시키고 막을 따라 특정 부위에서 바이러스 조립을 위한 만남 지점을 제공한다.노리스와 그의 동료들은 X선 결정학을 사용하여 이 상호작용을 상세하게 포착했다.

그리고 나서 구조적으로 큰 놀라움이 찾아왔습니다.연구팀은 니파 바이러스 기질 단백질이 실제로 구조를 변화시켜 PI(4,5)P를2 위한 지질 결합 주머니를 여는 것을 발견했다.

"이것은 이 연구의 매우 흥미로운 측면이었습니다."라고 Norris는 말합니다.그는 이 주머니는 막 결합 전에는 존재하지 않는다고 강조합니다.그리고 이 연구에서 포착된 구조가 없었다면 주머니는 발견되지 않았을 것입니다.이 포켓의 발견은 조립 공정의 억제제를 개발하기 위한 완전히 새로운 목표물을 드러냈습니다.

또한 PI(4,52)P는 매트릭스 단백질 이합체가 서로 결합하도록 유도하여 숙주 세포막의 내면에 격자를 형성하는 비밀 성분으로 밝혀졌다.매트릭스 단백질이 구조를 변화시켜 PI(4,5)P2 포켓을 열 때, 그들은 또한 격자 조립을 구동하는 형태를 취한다.

매트릭스 단백질 구조의 이러한 변화는 또한 세포막을 구부린다.PI(4,5)P2 결합 전에 포옹 중의 두 매트릭스 단백질 사이의 공간은 각진 측면을 가진 오목한 볼 모양을 가진다.PI(4,5)P가2 매트릭스 단백질에 결합하면 이들 각진 면이 평탄해져 볼 모양이 판상으로 변형되어 막이 위쪽으로 휘어지도록 한다.그러면 세포막의 부드러운 곡선이 튀어나와 결국 새로운 바이러스를 형성할 새로운 싹을 형성하기 시작한다.

과학자들은 이 구조물로부터 많은 것을 배웠다."우리는 그 과정이 촉발될 때 분자들이 얼마나 변할 것인지, 또는 그것들이 함께 압축될 때 구조가 어떻게 보일지 알지 못했습니다,"라고 사파이어는 말합니다.

광범위한 치료 설계

홍역은 여전히 전 세계적으로 주요 사망 원인이다.인도와 방글라데시는 매년 니파 발병을 다룬다.이 바이러스들은 사라지지 않을 것이고, 우리는 발병을 막기 위한 효과적인 치료법이 필요합니다.

광범위한 파라믹소바이러스 치료는 가축을 질병으로부터 보호하고 식량안전을 보장할 수 있다.가금류의 뉴캐슬병은 증상이 발견되기도 전에 양떼 전체를 쓸어버릴 수 있는 파라믹소바이러스 감염에 의해 발생한다.2018-2020년 캘리포니아에서 발생한 뉴캐슬병은 120만 마리의 새들을 도태시켰다.

새로운 연구는 여러 바이러스의 바이러스 집단을 목표로 하는 범파라믹소바이러스 치료법의 가능성을 보여준다.노리스는 홍역과 니파 바이러스의 게놈은 매우 다르지만 홍역과 니파 매트릭스 단백질은 거의 똑같아 보인다고 지적한다.

「이러한 매트릭스 단백질 구조는 보존성이 높기 때문에, 1개의 바이러스를 타겟으로 해, 이 패밀리의 다른 모든 바이러스를 타겟으로 하는 억제제를 가지고 있을 가능성이 있습니다」라고 Norris씨는 말합니다.

노리스는 LJI의 Tullie and Rickey Families SPARK Award for Innovation in Immunology의 자금 지원 덕분에 매트릭스 단백질 억제제를 찾기 시작했습니다.이 자금으로 그는 740만 명이 넘는 마약 후보 목록을 빠르게 좁혀 추가 테스트에 들어갈 약 100명을 식별할 수 있었다.

다음 단계는 매트릭스 격자를 구성하는 분자 상호작용을 더 잘 이해하고 매트릭스 단백질이 조립 과정 동안 어떻게 다른 바이러스 단백질을 모집하고 상호작용하는지를 더 잘 이해하는 것이다.

Norris씨는 다음과 같이 말합니다.이 작업을 활용하여 광범위한 바이러스 집합 억제제를 설계할 예정입니다.