단백질 접힘 뒤에 있는 기계적 힘이 전이성 암에 대해 알려줄 수 있는 것

단백질 접힘 뒤에 있는 기계적 힘이 전이성 암에 대해 알려줄 수 있는 것
날짜:
2022년 7월 15일
원천:
위스콘신 대학교 - 밀워키
요약:
세포는 기계적 결합을 통해 자신 및 세포 환경과 통신합니다. 이 연구는 단백질이 암 조절을 포함하여 생물학적 기능을 달성하기 위해 상호 작용할 때 단백질에 대한 이러한 힘의 역할에 대한 이해를 발전시킵니다.

탈린은 세포 부착과 이동을 조절하는 단백질이지만, 그 기능이 제대로 작동하지 않으면 암세포가 퍼질 수도 있습니다. DCL1은 종양 억제 단백질입니다. 그러나 과학자들은 단백질이 어떻게 작용하는지 완전히 이해하지 못하고 있습니다.

과학자 들이 알고 있는 한 가지는 세포에 존재할 때 DCL1이 탈린과 상호작용할 수 있고 아마도 세포를 그룹화하는 탈린의 능력을 방해할 수 있다는 것입니다. 과학자들이 그 과정의 정확한 단계를 알고 있다면 암이 전이되는 것을 방지하기 위한 치료 옵션을 식별할 수 있을 것입니다.

해답을 찾기 위해 위스콘신-밀워키 대학의 연구원 팀은 신체의 탈린에 작용하는 정확한 기계적 힘을 적용하기 위해 구축한 고유한 도구를 사용하여 단백질이 수행하는 데 필요한 단백질 풀림이라는 과정을 시작했습니다. 그 기능.

과학자들은 "단일 분자 자기 핀셋"이라고 불리는 도구를 사용하여 세포 내 기계적 힘을 측정하고 실험실에서 이를 실험하여 DCL1이 세포에 존재하거나 존재하지 않을 때 탈린에 어떤 일이 일어나는지 찾을 수 있습니다.

그들은 두 단백질이 결합할 때 DLC1의 항종양 효과를 설명할 수 있는 강력한 상호작용을 보여주는 기계적 힘에 의해 유도되는 탈린의 독특한 행동을 발견했습니다.

이 팀을 이끈 UWM 물리학 교수인 Ionel Popa는 "암 세포가 전이될 때 탈린 기능이 어떻게 잘못되는지 정확히 알지 못합니다."라고 말했습니다. "그러나 종양 억제 DCL1이 없을 때 탈린이 세포 확산을 활성화하는 역할을 하는 것으로 보입니다. 그리고 DCL1이 탈린에 결합하면 탈린이 세포 확산을 활성화하는 것을 차단하는 것으로 보입니다."

이 작업은 오늘 Science Advances 저널에 게재되었습니다 .

모든 단백질과 마찬가지로 탈린은 기능을 정의하는 특정 3차원 모양을 형성합니다. 단백질 접힘으로 알려진 이것은 자연에서 가장 복잡한 과정 중 하나이며 접힘이 잘못되면 종종 질병으로 이어집니다. Popa의 연구실은 단백질 접힘에 영향을 미치는 힘을 조사하여 단백질이 잘못 접힐 때 시작되는 질병에 대한 새로운 치료법으로 이어질 수 있습니다.

탈린을 포함한 일부 단백질의 경우 단백질이 기능을 해제하는 모양을 얻으려면 세포 내부와 외부의 기계적 힘이 필요합니다. 세포 내부에서 기계적 힘은 탈린을 펼치게 하여 다른 단백질이 결합하여 필요한 메시징 연결을 형성할 수 있는 수용체를 드러냅니다.

Popa는 "프로세스는 모든 연결이 발생하는 데 필요한 힘을 계산하기 때문에 기계식 컴퓨터와 같습니다."라고 말했습니다. "이 힘은 세포 주변에서 무슨 일이 일어나고 있는지 알려줍니다."

세포는 단백질에 결합할 때 기계적 힘을 화학적 신호로 변환하는 다양한 리간드를 생성합니다. 그리고 DCL1을 포함한 이러한 리간드에 의한 기계적 미세 조정은 연구원들이 처음부터 탈린에 관심을 갖게 만든 원인입니다.

DCL1이 탈린과 결합하는 위치 또는 도메인은 단백질의 모든 결합 스테이션 중에서 가장 많은 수의 리간드를 사용할 수 있습니다. 실제로 메시징은 리간드가 작업을 조정하는 데 도움이 되므로 셀 내부와 외부 모두에서 진행됩니다. 접힘의 힘 메커니즘을 연관시키고 측정함으로써 연구자들은 이 과정을 더 자세히 연구할 수 있었습니다.

핀셋이 '보는' 방법

과학자들은 이미 DCL1이 탈린 단백질의 한 특정 도메인에만 결합한다는 것을 알고 있었습니다. UWM 연구원들은 적용된 힘에 대한 반응으로 탈린이 펼쳐지고 다시 접혀 DCL1이 거의 돌이킬 수 없이 결합하는 구조를 형성합니다.

Popa는 "탈린 분자가 펼쳐지고 다시 접힐 때 데이터를 수집한 다음 DCL1을 추가하여 어떻게 변했는지 확인했습니다."라고 말했습니다. "이전 연구는 약한 상호작용을 나타내어 이것이 아마도 DCL1의 억제 능력의 원동력이 아닐 수도 있음을 시사했습니다. 그러나 우리가 그것을 테스트했을 때 우리는 그 반대를 발견했습니다. 결과 분자는 매우 안정하게 됩니다."

자기 핀셋을 사용하여 연구자들은 몇 나노미터 크기의 단백질 분자를 측정할 수 있었습니다. 그것을 유리 표면과 상자성 비드 사이에 묶은 후, 연구자들은 자유롭게 움직이는 분자 끝에서 상자성 비드의 위치를 ​​측정하고, 단백질의 반대쪽 끝과 같은 표면에 접착된 비자성 비드의 위치를 ​​측정합니다. 그런 다음 그들은 신체의 단백질에 가해지는 정확한 기계적 섭동을 복제하여 자기력을 적용하고 구조가 어떻게 변하는지 이해하기 위해 펼쳐지고 다시 접히는 것을 측정합니다.

자기 핀셋을 사용하여 연구원들은 신체의 타임라인과 유사하게 몇 분이 아닌 며칠 동안 이러한 힘의 영향을 조사할 수 있습니다.

호르몬의 역할

세포 확산과 조직 형성 동안 탈린의 활성화는 호르몬에 의해 조절됩니다. 이 단계에서 단백질은 늘어나거나 다른 단백질과 결합하는 주기를 겪습니다. 더 많은 단백질이 프로세스에 합류함에 따라 기계적 힘이 작용합니다.

탈린이 활성화되기 위해서는 세포의 세포골격에서 세포가 묻혀 있는 주변 환경인 세포외 기질로 신호를 보내는 메신저에 의해 세포막으로 전달되어야 합니다.

Popa의 팀은 이 과정에서 DCL1의 효과를 추적했습니다.

"이 호르몬에 의한 'inside-out' 활성화 동안 DLC1이 talin에도 결합하면 막으로의 동원을 허용하지 않을 것입니다."라고 그는 말했습니다. "세포 확산을 제어하는 ​​모든 단계는 암세포에 의해 하이재킹되어 전이될 수 있습니다. 어떤 경우에는 DLC1이 완전히 억제됩니다."

Popa는 DCL1이 없거나 오작동하는 것이 암 확산의 유일한 요인이 아닐 수 있다고 말했습니다. 그러나 이 연구는 힘을 받는 단백질의 대체 행동을 보여주고 암 약물의 잠재적인 표적으로서 이 단백질 상호작용에 대한 추가 연구의 방향을 제시합니다.