새로운 당뇨병 치료제 후보는 인간 섬 및 마우스 모델에서 유망한 특성을 보여줍니다

새로운 당뇨병 치료제 후보는 인간 섬 및 마우스 모델에서 유망한 특성을 보여줍니다
약물 후보는 제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 모델에서 마우스를 경구로 효과적으로 구출 한 무독성 소분자입니다.
데이트:2020 년 7 월 28 일
출처:버밍엄 앨라배마 대학교
요약:연구자들은 당뇨병 치료에 중요한 발전을 제공하는 신약 후보를 발견했습니다. 분리 된 인간 및 마우스 췌도, 마우스 및 랫트 세포 배양 및 제 1 형 및 제 2 형 당뇨병의 동물 모델에서 테스트 한이 실험 약물은 당뇨병의 4 가지 해로운 특성을 크게 개선했습니다. 고혈당증; 고 글루카곤 혈증, 호르몬 글루카곤의 상승; 간에서 과도한 포도당 생산; 및 간 지방증으로 알려진 지방간.

University of Alabama at Birmingham과 Southern Research는 당뇨병 치료에 큰 발전을 제공하는 신약 후보를 발견했습니다.

분리 된 인간 및 마우스 췌도, 마우스 및 쥐 세포 배양 및 1 형 및 2 형 당뇨병의 동물 모델에서 테스트 된이 실험 약물은 당뇨병의 4 가지 해로운 특성을 크게 개선했습니다. 고혈당으로 알려진 고혈당증; 고 글루카곤 혈증, 인슐린의 영향을 방해하는 호르몬 글루카곤의 상승, 포도당 생성 촉진 및 혈당 증가; 간에서 과도한 포도당 생산; 및 간 지방증으로 알려진 지방간.

약물 후보 SRI-37330은 스트렙토 조 토신 및 비만 유발 당뇨병으로부터 마우스를 효과적으로 구출하고 포도당 항상성을 개선 한 무독성 소분자입니다.

Cell Metabolism 저널에 발표 된 연구에 따르면 이 새로 설계된 화합물의 강력한 항 당뇨병 특성이 설명되어 있습니다. UAB의 종합 당뇨병 센터 소장 인 Anath Shalev, MD가 이끄는 연구자들은 "현재 이용 가능한 당뇨병 치료법과 비교할 때이 화합물은 당뇨병 치료에 독특하고 효과적이며 매우 유익한 접근 방식을 제공 할 수 있습니다"라고 말했습니다.

Shalev는 "인간에서 SRI-37330의 안전성과 효능은 아직 결정되지 않았지만 인간의 섬에서 매우 효과적이며 경구로 생체 이용 가능하며 생쥐에서 잘 견딜 수 있습니다."라고 말했습니다.

SRI-37330은 Shalev가 20 년 동안 연구 한 후, 버밍엄에 본사를 둔 Southern Research에서 300,000 개의 화합물에 대한 높은 처리량 스크리닝과 광범위한 의약 화학 최적화를 통해 발견되었습니다.

당뇨병은 인슐린과 글루카곤이라는 두 가지 호르몬에 영향을 미치는 질병입니다. 건강한 사람의 경우 인슐린은 포도당 수치가 높을 때 세포가 혈액에서 포도당을 흡수하도록 돕고, 글루카곤은 포도당 수치가 낮을 때 간이 포도당을 혈류로 방출하도록 도와줍니다. 당뇨병에서는 인슐린 방출이 감소하고 인슐린에 대한 세포 민감도가 감소 할 수 있으며 글루카곤 방출이 과도합니다. 이것은 혈당 수치를 상승시키는 악순환을 일으킬 수 있습니다.

SRI-37330은 두 호르몬을 생성하는 췌도 및 간에서도 유익하게 작용하는 것으로 보입니다.

당뇨병은 전 세계적으로 4 억 2 천 5 백만 명, 미국에서는 3 천만 명 이상에게 영향을 미칩니다. 매년 150 만 명의 미국인이 새로 진단을받는 등 전염병이 증가하고 있습니다. Shalev가 이끄는 전임상 연구는 잠재적 인 약물 SRI-37330이 마른 사람과 비만인 사람을 포함하여 1 형 및 2 형 당뇨병 모두에 유익 할 수 있음을 시사합니다. 또한 당뇨병은 현재 COVID-19 대유행에서 중요한 동반 이환율로 보입니다.

당뇨병 전증을 앓고있는 미국에서 8 천만 명의 사람들도 잠재적 인 약물의 혜택을받을 수 있습니다. 또한 SRI-37330이 쥐의 지방간을 감소시키는 효과는 비 알코올성 지방간 질환을 치료할 가능성이 있음을 시사했으며, 이는 미국에서 약 1 억 명, 전 세계적으로 10 억 명에게 영향을 미칩니다.

SRI-37330의 발견으로가는 길은 18 년 전 Shalev와 동료들이 췌장의 세포 그룹 인 인간 섬에서 가장 포도당 유도 유전자 인 TXNIP ( "tix-nip"이라고 발음)를 확인했을 때 시작되었습니다. 인슐린과 글루카곤을 생산합니다. 이어서 TXNIP가 섬 기능과 생존에 부정적인 영향을 미친다는 연구 결과가 나 왔으며 TXNIP가 당뇨병에 중요한 해로운 역할을 할 수 있음을 시사했습니다.

이전 연구에서 Shalev와 동료들은 또한 TXNIP가 당뇨병의 다른 마우스 모델과 당뇨병 인간 섬에서 증가했으며 TXNIP 유전자의 결실이 당뇨병으로부터 마우스를 보호하고 췌장 섬 생물학에 유익한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 전체적으로 이러한 데이터는 TXNIP 억제제에 대한 검색이 당뇨병 치료에 대한 새로운 접근 방식을 제공 할 수 있음을 시사했습니다.

연구 내용

10 년 간의 연구를 포함하는 현재 연구의 세부 사항 중 일부는 TXNIP 유전자에 대한 SRI-37330의 억제 효과를 포함합니다. SRI-37330은 TXNIP 프로모터의 활성을 70 % 억제했으며, TXNIP mRNA와 단백질의 용량 의존적 억제를 나타 냈습니다.

SRI-37330으로 처리 된 분리 된 인간 췌장 섬의 RNA 시퀀싱은 TXNIP 신호 전달이 다수의 상향 조절 및 하향 조절 된 유전자에 의해 입증 된 바와 같이 억제되었음을 보여 주었다. 그것은 또한 SRI-37330이 TXNIP를 특이 적으로 억제 하였지만, 어레 스틴 패밀리 또는 일반 전사의 다른 구성원이 아니라는 것을 보여 주었다.

중요한 것은, Shalev 실험실은 이전에 칼슘 채널 차단제 베라파밀에 의한 TXNIP 신호 전달의 비특이적 억제가 최근 발병 한 제 1 형 당뇨병을 앓고있는 인간 피험자에게 유익한 효과가 있음을 보여 주었으며,이 접근법이 번역 될 수 있음을 시사합니다.

참고로, SRI-37330은 나노 몰 범위에서 TXNIP를 감소시키는 데 효과적이며, 95 %의 경구 생체 이용률을 가지고 있으며, 치료 용량보다 약 10 배 더 많은 용량에서도 마우스에서 세포 독성을 나타내지 않고 마우스에서 독성을 나타내지 않습니다. Ames 돌연변이 유발 성 분석, CYP450 억제, hERG 억제 및 Eurofins SafetyScreen에서 칼슘 채널의 억제 없음을 포함하여 표적 외 책임에 대해 음성으로 테스트되었습니다.

놀랍게도, 심각한 2 형 당뇨병 모델 인 비만 당뇨병 db / db 마우스의 식수에 SRI-37330을 추가하면 며칠 내에 혈당이 정상화되었습니다. 유사하게, SRI-37330은 또한 제 1 형 당뇨병 모델 인 스트렙토 조 토신 유발 당뇨병으로부터 마우스를 보호했습니다. 특히 SRI-37330은 경구 용 항 당뇨제 인 메트포르민과 엠파 글 리플로 진보다 더 나은 혈당 조절을 달성했습니다.

"SRI-37330이 명백한 당뇨병 발병 후에도 효과가 있다는 사실과 함께 경구 위관 영양법으로 하루에 두 번만 투여했을 때도 특히 유망하며 SRI-37330이 궁극적으로 많은 결과를 초래할 가능성을 높입니다. 제 1 형 당뇨병에도 사용할 수있는 경구 용 약물이 필요했습니다. "라고 Shalev는 말했습니다.

놀랍게도 SRI-37330은 주로 혈청 글루카곤 수치를 낮추고 간에서 기저 포도당 생성을 억제함으로써 혈당 수치를 감소 시켰습니다. 이 작용 방식은 현재 사용되는 당뇨병 치료제와는 매우 다릅니다.

SRI-37330이 췌도에서 글루카곤 방출을 감소시키고 간에서 포도당 생산을 감소 시켰음에도 불구하고, 억제제는 인슐린 유발 저혈당증의 맥락에서도 마우스에서 저혈당 사건을 일으키거나 저혈당 문제를 일으키지 않았습니다.

또 다른 놀라운 결과는 당뇨병 치료를 위해 글루카곤 기능을 억제하려는 이전 시도와는 달리 비만 당뇨병 db / db 마우스에서 관찰 된 심각한 지방간을 극적으로 개선했습니다. Shalev는 "이것은 이제 흥미로운 가능성을 제기합니다. SRI-37330은 당뇨병 및 / 또는 비만과 자주 관련된 합병증 인 비 알코올성 지방간 질환의 맥락에서도 유익 할 수 있습니다."라고 말했습니다.

Shalev는 "요약 적으로, 우리 연구는 경구로 생체 이용 가능하고, 유리한 안전성 프로파일을 가지고 있으며, 마우스 및 인간 섬에서 TXNIP 발현 및 신호 전달을 억제하고, 글루카곤 분비 및 기능을 억제하는 새로운 치환 퀴나 졸린 설폰 아미드 인 SRI-37330을 확인했습니다. , 간 포도당 생산 및 간 지방증을 낮추고, 제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 마우스 모델에서 강력한 항 당뇨 효과를 나타냅니다. "