간암의 p53: 궁극적인 배신?

간암의 p53: 궁극적인 배신?
날짜:
2022년 7월 12일
원천:
오사카 대학
요약:
연구자들은 종양 억제제 p53의 발현이 역설적으로 만성 간 질환 환자에서 간암 발병을 촉진하는 새로운 메커니즘을 확인했습니다. 간 세포에서 일정한 p53 발현을 갖는 마우스 모델을 생성함으로써 팀은 간 전구 세포(HPC)의 증가된 수와 간암 발병률을 관찰했습니다. 이 HPC는 특정 마우스에 주입될 때 암을 유발할 수 있습니다. 이것은 p53이 삭제된 경우에는 발생하지 않았으며 이는 중요한 의미를 나타냅니다.

p53은 암 생물학에서 가장 중요한 단백질 중 하나입니다. 종종 "게놈의 수호자"라고 불리는 p53은 DNA 손상과 같은 다양한 세포 스트레스 요인에 반응하여 활성화됩니다. 그것의 활성화는 세포가 비정상적으로 될 경우 암 발병을 예방하는 통제된 세포 사멸과 같은 다양한 과정을 유도합니다. 이 때문에 p53 돌연변이는 간세포 암종을 포함한 암에서 매우 흔합니다. 그러나 최근 Cancer Research 에 발표된 기사에서 오사카 대학의 연구원 팀은 만성 간 질환(CLD)을 앓고 있는 환자의 간 세포에서 p53의 지속적인 활성화가 실제로 간암의 발병을 촉진할 수 있음을 관찰했습니다.

CLD는 바이러스, 알코올 사용 및 지방 축적을 포함한 다양한 요인에 의해 유발될 수 있으며 모두 p53 활성화를 유도할 수 있습니다. 이전 연구에 따르면 p53은 CLD 환자의 간 세포에서 일정한 활성화 상태에 있습니다. 그러나 이것이 CLD 병태생리학에서 어떤 역할을 하는지는 분명하지 않습니다.

연구의 주저자인 Yuki Makino는 "임상 데이터는 p53이 CLD 환자의 간세포에서 활성화된다는 것을 분명히 보여줍니다."라고 말했습니다. "p53은 인체가 종양 형성을 방지하는 데 매우 중요한 부분이기 때문에 CLD에서 p53의 역할은 더욱 흥미로워졌습니다."

그들의 질문을 해결하기 위해 팀은 간세포에 p53이 축적된 마우스 모델을 생성했습니다. 이것은 분해를 위해 표적화하여 p53 발현을 조절하는 단백질인 Mdm2를 삭제함으로써 수행되었습니다. 이 쥐들은 더 많은 양의 간세포 사멸과 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 동반한 간 염증을 일으켰습니다. 이 현상은 세포가 미세 환경 내에서 신호를 생성하여 주변 세포를 암으로 만들 수 있는 현상입니다. 사실, p53이 축적된 마우스는 간 종양 발달이 증가했습니다.

선임 저자인 Tetsuo Takehara는 "우리는 또한 줄기 세포와 유사한 특성을 갖는 간 전구 세포(HPC)의 확장된 개체군을 관찰했습니다"라고 설명합니다. "HPC를 분리하고 배양액에서 배양한 다음 실험용 쥐의 피부 아래에 주사했을 때 이 동물에서 종양이 발생했습니다. 이는 HPC가 p53 축적이 있는 동물에서 볼 수 있는 간 종양 형성에 중요한 역할을 했음을 시사합니다."

흥미롭게도 간세포에서 Mdm2와 함께 p53이 제거된 경우 간 종양 발달의 가속화 및 기타 관찰된 표현형이 발생하지 않았습니다. 이러한 결과는 종양 형성에서 일정한 p53 활성의 중요성을 입증했습니다.

"그런 다음 우리는 182명의 CLD 환자의 샘플을 23개의 건강한 간 샘플과 비교했습니다."라고 Makino 박사는 말합니다. "CLD 간 생검 샘플은 활성화된 p53이 세포자살 수준, SASP, HPC 관련 유전자 발현 및 이후의 암 발병과 양의 상관관계가 있음을 보여주었습니다."

저자들은 CLD 환자의 간세포에서 구성적으로 활성화된 p53이 HPC에서 종양 형성을 지원하는 미세 환경을 생성할 수 있다고 결론지었습니다. 그들의 연구는 p53이 가장 잘 알려진 종양 억제 유전자 중 하나이기 때문에 간 종양 발생의 새롭고 역설적인 메커니즘을 제안합니다. 이러한 데이터는 CLD 환자를 위한 잠재적인 암 예방 치료 표적으로 p53을 강조할 수 있습니다.