암세포는 독특한 형태의 콜라겐을 만들어 면역 반응으로부터 보호합니다.

암세포는 독특한 형태의 콜라겐을 만들어 면역 반응으로부터 보호합니다.
발견은 암 특이적인 콜라겐이 고도로 특이적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다
날짜:
2022년 7월 21일
원천:
텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터
요약:
암세포는 자체 형태의 콜라겐을 소량 생성하여 종양 미생물군집에 영향을 미치고 면역 반응으로부터 보호하는 독특한 세포외 기질을 생성합니다. 이 비정상적인 콜라겐 구조는 인체에서 만들어지는 정상적인 콜라겐과 근본적으로 다르기 때문에 치료 전략에 매우 구체적인 표적을 제공합니다.

텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터(University of Texas MD Anderson Cancer Center) 연구원들의 새로운 연구에 따르면 암세포는 소량의 자체 콜라겐 형태를 생성하여 종양 미생물군집에 영향을 미치고 면역 반응으로부터 보호하는 독특한 세포외 기질을 생성합니다. 이 비정상적인 콜라겐 구조는 인체에서 만들어지는 정상적인 콜라겐과 근본적으로 다르기 때문에 치료 전략에 매우 구체적인 표적을 제공합니다.

오늘 Cancer Cell 에 게재된 이 연구는 암 생물학 의장이자 James P. Allison Institute의 운영 책임자인 Raghu Kalluri, MD, Ph.D.의 실험실에서 이전에 발표된 연구 결과를 바탕으로 섬유아세포와 암세포가 만드는 콜라겐의 독특한 역할.

연구의 선임 저자인 칼루리(Kalluri)는 "암 세포는 비정형 콜라겐을 만들어 증식과 T 세포의 생존 및 격퇴 능력을 돕는 세포외 기질을 생성합니다. 또한 암세포가 번성하도록 돕는 방식으로 미생물군유전체를 변화시킵니다"라고 말했습니다. . "이 독특한 적응을 발견하고 이해하면 이러한 효과를 퇴치하기 위해 보다 구체적인 치료법을 목표로 삼는 데 도움이 될 수 있습니다."

신체에서 가장 풍부한 단백질인 유형 I 콜라겐은 섬유아세포에 의해 생성되며 주로 뼈, 힘줄 및 피부에서 발견됩니다. 이전에는 종양의 콜라겐이 암 발병을 촉진하는 것으로 여겨졌지만 Kalluri의 연구실은 이것이 췌장암 진행을 억제하는 보호 역할을 할 가능성이 있음을 보여주었습니다.

정상적인 형태의 콜라겐은 2개의 α1 사슬과 1개의 α2 사슬로 구성된 이종삼량체이며, 이들은 모여서 세포외 기질의 일부로 삼중 나선 구조를 형성합니다. 그러나 인간 췌장암 세포주를 연구할 때 연구자들은 세포가 α1 유전자( COL1a1) 만 발현하는 반면 섬유아세포는 두 유전자를 모두 발현한다는 것을 발견했습니다.

추가 분석은 암세포가 후성 유전적 과메틸화를 통해 α2 유전자( COL1a2 )를 침묵시켜 3개의 α1 사슬로 구성된 암 특이적 콜라겐 '동종삼량체(homotrimer)'를 생성하는 것으로 밝혀졌습니다.

암 특정 콜라겐의 손실은 암 진행을 감소시키고 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있습니다

이 관찰의 실제 효과를 조사하기 위해 연구자들은 암세포에서만 COL1a1 이 삭제된 췌장암 녹아웃 마우스 모델을 만들었습니다. 이 암 특이적 동종삼량체의 손실은 암세포 증식을 감소시키고 종양 미생물군유전체를 재프로그래밍했습니다. 이것은 T 세포 침윤 및 암세포 제거 증가와 관련된 면역 억제를 낮추었습니다.

또한, 이 녹아웃 마우스는 항-PD1 면역 요법에 더 호의적으로 반응하여 이 암 특이적 콜라겐을 표적으로 하는 것이 항종양 면역 반응을 높이는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

"이 발견은 마우스 모델의 중요성을 보여줍니다. 우리가 이 비정상적인 콜라겐 변이체가 존재하고 암세포에 의해 특이적으로 생성된다는 것을 발견한 것은 생존의 차이를 발견했을 때뿐이었습니다."라고 Kalluri는 말했습니다. "정상 콜라겐에 비해 그렇게 소량 생성되기 때문에 동종삼량체를 구별할 수 있는 특별한 도구가 없었다면 동종삼량체는 감지되지 않았을 것입니다."

암 특이적 콜라겐은 종양 미생물군집과 면역 프로필을 변경합니다

장과 종양의 미생물군집과 면역 반응 사이의 관계를 감안할 때 연구자들은 마우스 모델에서 미생물군유전체를 탐구했습니다. 흥미롭게도, 암 특이적인 콜라겐의 손실은 종양 내의 박테리아 구성에 변화를 가져왔습니다. 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 상응하는 감소와 T 세포의 증가가 있어 유리한 생존 결과에 기여했습니다.

이러한 효과는 항생제로 마이크로바이옴을 파괴함으로써 완전히 역전되었으며, 이는 암 특이적 콜라겐이 종양 촉진 마이크로바이옴을 향상시켜 암 진행을 촉진함을 시사합니다. 이것은 세포외 기질이 종양 미생물군집에 직접적으로 영향을 미친다는 초기 증거이며, 이는 연구자들이 암 세포가 면역 반응에 대한 이러한 적응을 어떻게 발전시켰는지 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

추가 조사는 암 특이적 콜라겐의 손실이 T 세포를 유인하는 CXCL16의 수준을 증가시키고 MDSC를 유인하는 CXCL5의 발현을 감소시킴을 입증함으로써 이러한 발견의 이면에 있는 일부 메커니즘을 명확히 했습니다. 콜라겐 동종삼량체의 손실은 또한 기질에서 정상 섬유아세포 콜라겐의 양을 증가시켰으며, 이는 이전에 Kalluri의 연구실에서 보여주듯이 종양 진행을 억제합니다. 이러한 결과는 암 생성 동종삼량체가 종양 면역 프로필을 변경할 수 있는 신호 경로에 영향을 미친다는 추가 증거를 제공합니다.

암 특이적 콜라겐과 그 수용체는 새로운 치료 표적을 나타냅니다

이 연구는 또한 비정상적인 콜라겐이 인테그린 α3라는 표면 단백질에 결합하여 암세포 증식과 관련된 신호 경로를 상향 조절한다는 것을 발견했습니다. 실제로 생체 내에서 인테그린 α3를 억제 하면 T 세포 침윤이 증가하고 생존 기간이 연장되어 이러한 상호작용이 잠재적 치료 전략에 대한 매우 구체적인 표적임을 강조합니다.

"정상적인 인체의 다른 어떤 세포도 이 독특한 콜라겐을 만들지 않기 때문에 치료에 대한 환자의 반응을 향상시킬 수 있는 고도로 특정한 치료법의 개발을 위한 엄청난 잠재력을 제공합니다."라고 Kalluri가 말했습니다. "여러 수준에서 이것은 근본적인 발견이자 나중에 우리 환자에게 도움이 될 수 있는 중요한 발견을 기초 과학이 어떻게 풀어나가는지를 보여주는 대표적인 예입니다."

현재 연구는 췌장암을 구체적으로 살펴보았지만, Kalluri는 콜라겐 동종삼량체(collagen homotrimer)가 폐암 및 결장암을 포함한 다른 암 유형에서도 볼 수 있다는 점에 주목했으며, 이는 암 치료에 대한 광범위한 의미와 가능한 통합 원칙을 의미합니다.