T 세포를 '기억 차선'으로 밀어 넣으면 암 치료가 향상될 수 있습니다

T 세포를 '기억 차선'으로 밀어 넣으면 암 치료가 향상될 수 있습니다
날짜:
2022년 6월 22일
원천:
세인트 주드 아동 연구 병원
요약:
과학자들은 T 세포 운명을 결정하는 데 도움이 되는 단백질을 확인하고 이 발견을 사용하여 고형 종양 모델에서 CAR-T 세포 치료를 개선했습니다.

St. Jude Children's Research Hospital의 과학자들은 전임상 연구 에서 고형 종양 치료를 위한 CAR T 세포 요법 의 가능성을 열어주는 분자 메커니즘을 확인했습니다. 결과는 오늘 네이처 저널에 발표되었습니다 .

공동 교신 저자인 Doug Green 박사(St. Jude Department of Immunology)는 "우리의 연구는 T 림프구의 기본 생물학에서 임상에서의 가능한 응용으로 확장되며 그 과정에서 심층 분자 메커니즘을 탐구합니다"라고 말했습니다. 의자. "우리는 우리 중 많은 사람들이 활성화된 T 세포인 경우 생애 초기에 일어나는 일이 이후 발달에 영향을 미칠 수 있다는 것을 발견했습니다. 우리는 T-세포 초기에 단백질 c-Myc와 복잡한 cBAF 사이의 상호작용이 세포 활성화는 세포 운명 궤적에 영향을 미칩니다."

키메라 항원 수용체(CAR) T 세포는 암 세포를 표적으로 하도록 환자의 면역 세포를 수정하는 일종의 면역 요법입니다. 이러한 유형의 요법은 특히 재발된 환자에서 백혈병 및 림프종을 앓고 있는 어린이 및 성인을 치료하는 데 놀라운 성공을 거두었습니다. 그러나 CAR T 세포는 지속성 및 기능과 관련된 문제로 고형 종양에 대해 동일한 성공을 거두지 못했습니다.

현재 너무 많은 CAR T 세포가 감염된 세포나 암세포를 직접 죽이는 효과기 세포가 됩니다. 너무 적은 수가 기억 세포가 되어 장기적으로 더 많은 T 세포를 생성합니다. 연구자들은 더 많은 기억 세포를 생성하면 CAR T 세포 요법 을 개선할 수 있다고 믿었습니다 .

"이펙터 세포는 일을 한 다음 죽습니다."라고 Green이 말했습니다. "기억 세포는 주변에 붙어 있고 효과기 세포를 생성할 수 있으므로(기억 세포 풀을 유지하면서) 계속 공격을 시작할 수 있습니다. 따라서 우리는 기억 세포가 종양 제거에 더 잘 할 수 있다고 생각합니다."

분자 미스터리

연구자들은 T 세포가 효과기 또는 기억 유형이 되도록 유도하는 요소를 찾은 다음 그 지식을 사용하여 프로세스를 수정해야 했습니다. 이 과정은 T 세포가 바이러스 조각이나 암 관련 분자와 같은 항원에 의해 활성화될 때 시작됩니다. 그 부모 T 세포는 효과기 또는 기억 세포가 될 수 있는 2개의 딸 세포로 분할됩니다.

Green의 그룹은 최근에 부모 T 세포에서 단백질 c-Myc의 분포가 이 과정에 중요할 수 있음을 보여주었습니다. 연구원들은 c-Myc가 더 많은 딸 세포가 효과기 세포가 된다는 것을 알고 있었습니다. 이 연구에서 팀은 단백질 복합체 cBAF(표준 Brg1/Brg 관련 인자)가 c-Myc와 상호 작용한다는 것을 발견했습니다. cBAF 및 c-Myc 농도가 높은 딸 세포는 효과기 T 세포가 되었습니다.

cBAF는 DNA의 단백질인 염색질의 특정 영역에 결합합니다. 이 발견은 효과기 세포 관련 유전자의 발현을 제어함으로써 세포 운명, T 세포의 유형을 안내할 수 있음을 시사합니다.

cBAF의 분포는 적응 면역 반응을 시작하는 첫 번째 활성화된 T 세포에서 발생합니다. 따라서 연구자들은 세포 운명이 면역 반응의 초기에 결정된다는 것을 깨달았습니다.

우연한 발견과 협업

Green 박사의 그룹이 T 세포 분열을 연구하는 동안 공동 교신저자인 St. Jude 면역학과의 치홍보 박사는 T 세포가 어떻게 기억 세포가 되는지 연구하고 있었습니다. Chi의 연구실은 유전자 스크리닝 도구인 CRISPR를 사용하여 유전자를 녹아웃시키고 T 세포 운명에 미치는 영향을 관찰했습니다.

"T 세포는 암 면역 요법의 초석을 나타냅니다."라고 Chi가 말했습니다. "더 나은 암 치료를 위해 T 세포 기능을 개선하는 데 계속 관심이 있습니다. 따라서 제 연구실은 T 세포 기억 반응에서 대사 동인을 식별하는 데 관심이 있습니다. 대사 및 후성 유전 경로 간의 누화를 감안할 때 우리는 생체 내 CRISPR 을 수행했습니다. T-세포 기억의 후성적 조절자 스크린. 그것이 우리를 cBAF로 이끌었습니다."

"우리는 활성화된 T 세포에서 cBAF 복합체의 구성 요소에 어떤 일이 일어나는지 조사하고 있었습니다."라고 Green이 말했습니다. "동시에 Chi 연구실은 세포 운명에 영향을 주어 기억 T 세포와 이펙터를 생성할 수 있는 분자로 가득 찬 연못에서 낚시를 하고 있었습니다. 우리가 기록을 비교할 때 우리의 독립적인 발견이 우리에게 흥미로운 것을 말해주고 있다는 것을 깨달았습니다. 우리는 힘을 합쳤다."

그룹은 cBAF 복합체의 여러 부분을 표적으로 삼는 것이 기억 T 세포 생성에 영향을 미친다는 것을 확인하기 위해 협력했습니다. 연구자들은 또한 cBAF 구성 요소가 결합하는 게놈의 정확한 위치를 발견했으며 cBAF가 효과기 세포 기능과 관련된 유전자의 발현을 촉진한다는 것을 발견했습니다.

종양에 대해 함께

공동 연구자들은 CAR T 세포 효능 을 증가시키기 위해 발견한 분자 정보를 사용했습니다 . 그들은 더 많은 기억 T 세포를 생성하기 위해 CAR T - 세포 활성화 동안 cBAF 억제제를 적용했습니다 . 전임상 모델에서 억제제 처리된 T 세포는 처리되지 않은 세포보다 종양 성장을 더 잘 제어했습니다. 처리된 세포는 또한 더 오래 그리고 더 많이 생존했습니다. 연구자들은 여러 고형 종양 유형에서 유망한 결과를 복제했습니다. 이 연구는 CAR T 세포가 고형 종양을 보다 효과적으로 죽이기 위해 일시적으로 변형될 수 있음을 보여주는 첫 번째 연구 중 하나입니다.

Chi는 "cBAF 요인은 암에 대한 CAR-T 치료 효과를 높일 수 있는 잠재적 표적이지만 우리의 연구는 또한 기본 면역생물학과 T 세포 기능을 더 잘 이해함으로써 암 및 기타 질병에 대한 더 나은 치료법을 개발할 수 있음을 보여줍니다."라고 말했습니다.