연구원들은 게놈의 '암흑 물질'에서 돌연변이를 암과 연결하는 메커니즘을 발견합니다.

연구원들은 게놈의 '암흑 물질'에서 돌연변이를 암과 연결하는 메커니즘을 발견합니다.
날짜:
2022년 6월 13일
원천:
다나-파버 암 연구소
요약:
인간 게놈의 비암호화 영역의 많은 부분이 유전자 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 비암호화 돌연변이와 암 위험 사이의 관계는 미스터리였습니다. 새로운 연구는 돌연변이를 후생유전적 변화와 연결할 수 있는 단서를 제공하고 특정 유전적 돌연변이를 갖고 태어난 사람들의 위험을 줄이기 위한 잠재적인 약물 표적을 가리킬 수 있는 단서를 제공함으로써 그 미스터리를 밝히고 있습니다.

수년 동안 인간 게놈은 뛰어난 웅변과 표현의 경제성이 있는 부분에 방대한 횡설수설이 산재되어 있는 생명의 책으로 여겨졌습니다. 읽을 수 있는 섹션에는 세포 단백질을 만들기 위한 코드가 포함되어 있습니다. 전체 게놈의 약 90%를 차지하는 다른 영역은 식별 가능한 목적이 없는 "정크 DNA"로 무시되었습니다.

연구는 과학자들에게 그렇지 않다고 가르쳤습니다. 쓸모없는 충전물이 아니라 많은 비 코딩 섹션이 유전자 활동을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 필요에 따라 증가 또는 감소합니다. 암 과학자들에게 이것은 자체적인 질문을 제기했습니다. 코딩 영역의 돌연변이로 인해 세포가 결함 있는 단백질을 만드는 경우 비암호화 영역의 돌연변이는 무엇을 합니까? 유전자가 없는 영역의 게놈 내륙의 돌연변이가 어떻게 암에 기여합니까?

비암호화 영역이 유전자 조절에 관여한다는 점을 감안할 때, 연구자들은 자연적으로 이 영역의 돌연변이가 암을 유발하는 방식으로 유전자 활성을 파괴한다는 가설을 세웠습니다. 그러나 연구를 거듭한 결과 일반적으로 그렇지 않다는 것이 밝혀졌고, 비암호화 돌연변이의 생물학적 영향은 미스터리로 남게 되었습니다.

현지에서 생각하기

Nature Genetics 저널의 새로운 논문에서 Dana-Farber 연구자들은 답을 제시했습니다. 그들은 비암호화 돌연변이가 발생하는 특정 DNA로 조사 범위를 좁히는 과학적 사고를 통해 그렇게 했습니다. 그들은 조사된 압도적인 수의 사례에서 그러한 돌연변이가 후성유전학적 효과를 갖는다는 것을 발견했습니다. 이는 차례로 암과 관련된 유전자의 활동에 영향을 미칠 수 있는 DNA 또는 특정 단백질의 다른 부분에 결합하는 위치가 얼마나 개방적인지에 영향을 미칩니다.

이 발견은 비암호화 돌연변이가 암 위험에 영향을 미칠 수 있는 만연한 생물학적 메커니즘을 처음으로 밝혀냈습니다. 그것은 또한 그 메커니즘을 방해함으로써 위험에 처한 사람들의 특정 암 발병 가능성을 줄일 수 있는 치료법의 길을 열어줍니다.

"연구 결과 암과 잠재적으로 관련된 게놈 전체에 걸쳐 엄청난 수의 돌연변이가 확인되었습니다." Dana-Farber의 Dennis Grishin 박사와 논문. "문제는 이러한 변이가 암 위험을 증가시키는 생물학을 이해하는 것이었습니다. 우리 연구는 그 생물학의 중요한 부분을 밝혀냈습니다."

돌연변이가 표현을 바꾸나요?

사람의 암 발병 위험을 증가시키는 유전 또는 생식계열 돌연변이를 확인하기 위해 연구자들은 GWAS(genome-wide association study)로 알려진 것을 수행합니다. 여기에서 연구자들은 수만 또는 수십만 명의 혈액 샘플을 수집하고 질병이 없는 사람들보다 암이 있는 사람들에게 더 흔한 돌연변이 또는 기타 변이에 대해 게놈을 스캔합니다.

이러한 테스트를 통해 수천 개의 돌연변이가 생성되었지만 그 중 적은 비율만이 암과 연결되기 쉬운 게놈의 코딩 부분에 있습니다. 유방암이 한 예입니다. Gusev는 "이 질병의 위험 증가와 관련된 300개 이상의 돌연변이가 확인되었습니다. "그 중 10% 미만이 실제로 유전자 내에 있습니다. 나머지는 '사막' 지역에 있으며 질병 위험에 어떻게 영향을 미치는지 명확하지 않습니다."

이러한 연결을 시도하기 위해 연구자들은 두 가지 데이터 세트를 수집합니다. 하나는 특정 유형의 암에서 돌연변이를 보여주는 GWAS 데이터입니다. 둘째, 특정 유전자의 비정상적으로 높거나 낮은 활성 수준과 같은 해당 암 유형의 또 다른 게놈 특징에 대한 데이터입니다. colocalization이라는 프로세스에서 이러한 데이터 세트 사이의 중복 영역을 찾아 연구자는 돌연변이가 해당 유전자의 활동 증가 또는 감소와 일치하는지 여부를 결정할 수 있습니다. 그러한 관계가 존재한다면 비암호화 돌연변이가 어떻게 암을 유발할 수 있는지 설명하는 데 도움이 될 것입니다.

그러나 이러한 유형의 연구에 대한 막대한 투자에도 불구하고 colocalization 연구에서는 그러한 일치가 거의 나타나지 않았습니다. Gusev는 "GWAS에 의해 확인된 수많은 돌연변이에서 colocalizing 유전자가 전혀 없는 것으로 밝혀졌습니다."라고 말했습니다. "대부분의 경우 암 위험과 관련된 비암호화 돌연변이는 공개 데이터 세트에 기록된 유전자 발현[활성]의 변화와 겹치지 않습니다."

집에서 더 가까이에서 바라보는

그 경로가 점점 더 명확해지지 않게 되자 Gusev와 Grishin은 또 다른 보다 근본적인 접근 방식을 시도했습니다. 비암호화 돌연변이가 유전자 발현에 영향을 줄 수 있다는 전제로 시작하는 대신, 그들은 가정 환경을 어떻게 변화시키는지 질문했습니다.

"우리는 이러한 돌연변이가 국부적 후성유전학에 미치는 영향을 살펴보면, 특히 인접 DNA가 더 단단히 감겨졌는지 또는 느슨하게 감겼는지 여부를 살펴본다면 발현에서 분명하지 않은 변화를 감지할 수 있을 것이라고 가정했습니다. 기반 연구"라고 Gusev는 말합니다.

그들의 추론: "만약 돌연변이가 질병에 영향을 미친다면, 그 영향은 아마도 유전자 발현 수준에서 포착하기에는 너무 미묘할 것이지만 국부적 후성 유전학 수준에서 포착하기에는 너무 미묘하지 않을 수 있습니다. 바로 주변에서 일어나고 있는 일입니다. 돌연변이"라고 Gusev는 말합니다.

마치 이전 연구들이 캘리포니아의 산불이 콜로라도의 날씨에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 이해하려고 하는 반면 Gusev와 Grishin은 산불이 시작된 산비탈에 미치는 영향을 보고 싶어했습니다.

이를 위해 그들은 다른 유형의 오버레이 연구를 수행했습니다. 그들은 암 관련 돌연변이에 대한 GWAS 데이터와 7가지 일반적인 암 유형의 후성 유전적 변화에 대한 데이터를 가져와 교차 여부와 위치를 조사했습니다.

결과는 colocalization 연구의 결과와 완전히 대조적이었습니다. Gusev는 "우리는 대부분의 비암호화 돌연변이가 유전자 발현에 영향을 미치지 않는 반면, 대부분은 국소적 후성 유전적 조절에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다."라고 말했습니다. "우리는 이제 대다수의 암 위험 돌연변이가 잠재적으로 암과 어떻게 연결되는지에 대한 기본적인 생물학적 설명을 얻었지만 이전에는 그러한 메커니즘이 알려져 있지 않았습니다."

이 접근 방식을 사용하여 연구자들은 알려진 생물학적 메커니즘에 의해 암 위험과 연결될 수 있는 돌연변이 데이터베이스를 만들었습니다. 데이터베이스는 해당 메커니즘을 표적으로 삼아 특정 암 발병 위험을 낮출 수 있는 약물 연구를 위한 출발점 역할을 할 수 있습니다.

"예를 들어, 특정 전사 인자[유전자를 켜고 끄는 데 관여하는 단백질]가 이러한 암 관련 돌연변이 중 하나에 결합한다는 것을 안다면, 우리는 그 인자를 표적으로 하는 약물을 개발할 수 있을 것입니다. 그 돌연변이를 가지고 태어난 사람들은 암에 걸릴 것입니다."라고 Gusev는 말합니다.