전립선암에서 약물 내성으로 이어지는 메커니즘

전립선암에서 약물 내성으로 이어지는 메커니즘
안드로겐 수용체의 연속적인 분자 변형은 ACK1 억제제로 차단할 수 있는 약물 내성에 기여할 수 있습니다
날짜:
2022년 6월 15일
원천:
H. Lee Moffitt 암센터 및 연구소
요약:
연구원들은 안드로겐 수용체 단백질의 분자 변형을 통해 전립선암 세포가 저항성을 갖게 되는 기전을 밝히고 이 저항성을 극복할 수 있는 잠재적인 치료법을 확인합니다.

전립선암은 미국 남성에게 가장 흔한 암입니다. 많은 환자들이 안드로겐 결핍 요법을 통한 조기 발견 및 치료로 인해 장수할 수 있습니다. 그러나 이 요법의 이점에도 불구하고 거의 모든 환자는 결국 약물 내성과 재발성 질환을 앓게 됩니다. Science Translational Medicine 에 발표된 새로운 기사에서 Moffitt Cancer Center 연구원들은 안드로겐 수용체 단백질의 분자 변형을 통해 전립선암 세포가 내성을 갖게 되는 메커니즘을 밝히고 이러한 내성을 극복할 수 있는 잠재적인 치료 접근법을 식별합니다.

안드로겐 박탈 요법은 수십 년 동안 전립선암 치료의 주류였습니다. 이 요법의 목표는 안드로겐 수용체 신호전달을 표적으로 하는 외과적 또는 의학적 접근을 통해 전립선암 세포 성장을 자극하는 안드로겐이라는 호르몬 수치를 줄이는 것입니다. 안드로겐 박탈 요법은 생존을 크게 향상시키지만 거의 항상 거세 저항성 전립선암이라는 재발성 질환으로 이어집니다. 과학자들은 내성이 주로 다른 메커니즘을 통한 안드로겐 수용체 신호의 재활성화로 인한 것임을 발견했으며 이러한 내성을 극복하기 위해 엔잘루타마이드 및 아비라테론과 같은 신약을 개발했습니다. 불행히도, 환자들은 결국 비교적 짧은 기간에 이러한 약물에 대한 내성을 갖게 됩니다.

Moffitt 연구팀은 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학의 과학자들과 협력하여 전립선암 환자에서 엔잘루타마이드와 아비라테론에 대한 대체 내성 기전을 확인하기를 원했습니다. 그들은 안드로겐 수용체의 분자 변형과 다른 단백질 및 DNA와의 상호 작용에 초점을 맞춘 일련의 실험실 실험을 수행했습니다. 그들은 안드로겐 수용체가 두 개의 별개 부위에서 화학적으로 변형된다는 것을 발견했습니다. 먼저 ACK1이라는 단백질에 의해 안드로겐 수용체 단백질에 인산기가 추가됩니다. 이 화학적 변형은 아세틸 화학 그룹이 추가되는 동안 두 번째 변형을 허용합니다. 이 변형은 엔잘루타마이드가 있는 경우에도 활성화되도록 하는 안드로겐 수용체의 위치에서 발생합니다.

연구자들은 마우스 실험에서 이러한 분자 변형의 중요성을 확인했습니다. 그들은 마우스에서 엔잘루타마이드/아비라테론 내성 전립선 종양을 ACK1 을 표적으로 하는 ( R )-9b라고 하는 Moffitt 설계 ACK1 억제제로 치료하면 종양 성장을 억제하고 ACK1, 안드로겐 수용체 및 안드로겐 수용체. 중요하게도 연구자들은 ACK1 및 변형된 안드로겐 수용체의 발현 수준이 정상 전립선 조직보다 전립선암 환자의 조직 샘플에서 더 높았고 이들의 발현이 암 진행 전반에 걸쳐 증가한다는 것을 보여주었습니다.

연구 공동 저자이자 Drug Discovery Department의 선임 위원인 Nicholas Lawrence 박사는 "이러한 결합된 관찰은 거세 저항성 전립선암 발병에 대한 이러한 안드로겐 수용체 변형 및 단백질 상호작용의 중요성을 시사합니다."라고 말했습니다.

"두 가지 변형을 모두 억제할 수 있는 ACK1 키나제 억제제의 확인과 ACK1 억제제가 아직 임상 시험에 진출하지 않았다는 사실은 이러한 데이터가 재발성 거세 저항성 전립선암 환자에 대한 새로운 치료 양식을 열 수 있다는 점에서, 현재 충족되지 않은 필요"라고 화학 생물학의 연구 공동 저자이자 과학 책임자인 Harshani Lawrence 박사가 덧붙였습니다.