치매를 유발하는 비정상적인 단백질 응집체로부터 뇌 보호

치매를 유발하는 비정상적인 단백질 응집체로부터 뇌 보호
획기적인 연구는 선택적 자가포식을 통해 신경퇴행성 장애를 억제하는 단백질인 p62의 중추적 역할을 보여줍니다
날짜:
2022년 7월 1일
원천:
국립양자과학기술원
요약:
알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환은 뇌에 독성 단백질이 병원성으로 축적되는 것으로 정의됩니다. 그러나 이제 과학자들은 세포 단백질 분해에 관여하는 p62 단백질이 쥐의 뇌에서 독성 올리고머 타우 종의 축적을 방지할 수 있다는 사실을 확인하여 살아있는 모델에서 p62의 '신경 보호' 기능을 입증했습니다.

알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환은 뇌에 독성 단백질이 병원성으로 축적되는 것으로 정의됩니다. 그러나 이제 국립 양자 과학 기술 연구소(National Institutes for Quantum Science and Technology)의 과학자들은 세포 단백질 분해에 관여하는 p62 단백질이 쥐의 뇌에서 독성 올리고머 타우 종의 축적을 방지할 수 있다는 사실을 입증함으로써 처음으로 증명했습니다. - 살아있는 모델에서 p62의 "신경보호" 기능.

세포 항상성(즉, 평형 상태)을 유지하기 위해 세포는 원치 않는 단백질의 선택적 자가포식 또는 자가 분해를 겪습니다. 자가포식 수용체는 "제거"되는 표적 단백질의 선택을 매개하여 이 과정을 제어합니다.

그렇지 않으면 뇌에서 뉴런의 내부 조직을 안정화하고 유지하는 데 중요한 역할을 하는 타우 단백질은 치매 및 알츠하이머병과 같은 상태에서 뉴런 내부에 비정상적으로 축적됩니다. 이러한 과인산화된 타우 단백질(또는 타우 올리고머)의 축적은 신경원섬유 엉킴(NFT)의 형성과 치매 환자의 뇌에서 뉴런의 궁극적인 세포 사멸을 유발하여 질병의 진행성 신경퇴행성 증상에 기여합니다. 이제 타우 단백질이 선택적 자가포식에 의해 분해될 수 있지만 이것이 어떻게 일어나는지에 대한 정확한 메커니즘은 여전히 ​​미스터리로 남아 있습니다.

그러나 최근의 돌파구에서 일본 국립 양자 과학 기술 연구소(National Institutes for Quantum Science and Technology)의 과학자들이 수행한 연구는 특정 유전자( p62 유전자)가 타우 올리고머의 선택적 자가포식에서 중요한 역할을 한다는 것을 입증했습니다 . 이 팀에는 일본 국립 양자 과학 기술 연구소(National Institutes for Quantum Science and Technology)의 기능 뇌 영상과의 연구원 오노 마이코(Maiko Ono)와 그룹 리더 사하라 나루히코(Naruhiko Sahara)가 포함되었습니다. Aging Cell 에 게재된 그들의 논문 은 2022년 6월 5일 온라인으로 제공되었습니다.

이전 연구에서는 p62 수용체 단백질(선택적 자가포식 수용체 단백질)을 통한 자가포식 경로에 의해 타우 단백질의 비정상적인 축적이 선택적으로 억제될 수 있다고 보고했습니다. Maiko Ono는 "이 단백질의 유비퀴틴 결합 능력은 독성 단백질 응집체(타우 올리고머와 같은)를 식별하는 데 도움이 되며, 이는 세포 과정과 세포 소기관에 의해 분해될 수 있습니다."라고 말했습니다.

그러나 이 연구의 참신함은 이전에 한 번도 수행된 적이 없는 살아있는 모델에서 p62의 "신경 보호" 역할의 시연에 있습니다. 그렇다면 연구자들은 어떻게 이것을 달성했을까요? 그들은 치매의 쥐 모델을 사용했습니다. 이 쥐의 한 그룹에서는 p62 유전자가 결실(또는 녹아웃)되어 p62 수용체 단백질을 발현하지 않았습니다.

면역염색과 비교 생화학적 분석을 사용하여 이 쥐의 뇌를 연구한 결과 흥미로운 그림이 밝혀졌습니다. 신경 독성 타우 단백질 응집체는 p62 녹아웃(KO)의 해마(기억과 관련된 뇌 영역)와 뇌간(신체의 호흡, 심장 박동, 혈압 및 기타 자발적 과정을 조정하는 센터)에서 발견되었습니다. 쥐. 기억 상실, 혼란 및 기분 변화를 포함한 치매의 증상과 함께 이것을 고려할 때 이러한 발견은 많은 의미가 있습니다.

MRI 스캔은 p62 KO 마우스의 해마가 퇴화(위축)되고 염증이 있는 것으로 나타났습니다. 그들의 뇌에 대한 사후 평가에서 해마의 뉴런이 더 많이 손실된 것으로 나타났습니다. 추가 면역형광 연구는 비정상적인 타우 종 응집체가 p62 KO 마우스에서 신경 세포의 염증 및 세포 사멸로 이어지는 세포 독성을 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 특히, 올리고머성 타우는 p62 KO 마우스의 뇌에 더 많이 축적되었습니다.

전반적으로, 이 연구의 결과는 p62가 뇌에서 올리고머성 타우 종의 응집을 제거하고 방지함으로써 치매 모델에서 신경 보호 역할을 한다는 것을 증명합니다.

전 세계의 연구자들이 치매 및 기타 관련 신경퇴행성 질환에 대한 약물 개발을 시도하고 있는 시기에, 본 연구의 결과는 타우 올리고머의 정확한 표적화에 대한 증거를 제공하는 데 매우 중요할 것입니다. 고령화 인구의 세계 인구는 매년 증가하고 있습니다. 따라서 다양한 신경퇴행성 질환의 발병 및 진행을 늦추는 방법 개발의 필요성도 확대되고 있습니다. 이 연구는 그러한 요구를 해결하기 위한 긍정적인 단계를 제공합니다.