섬유아세포의 스트레스 단백질은 미래의 항암제의 좋은 표적이 될 수 있습니다

섬유아세포의 스트레스 단백질은 미래의 항암제의 좋은 표적이 될 수 있습니다
ATF4 단백질은 종양 및 종양 지지 섬유아세포에서 작용하여 종양 생존을 촉진합니다
날짜:
2022년 6월 10일
원천:
펜실베니아 대학교 의과대학
요약:
많은 종류의 종양 세포에서 과활성 상태인 스트레스 단백질은 섬유아세포라고 하는 종양 지지 세포에서도 핵심적인 역할을 하며 향후 암 치료의 좋은 표적이 될 수 있다는 새로운 연구 결과가 나왔습니다.

많은 종류의 종양 세포에서 과활성 상태인 스트레스 단백질은 섬유아세포라고 하는 종양 지지 세포에서도 중요한 역할을 하며 향후 암 치료의 좋은 표적이 될 수 있다고 University의 Perelman School of Medicine의 연구원들의 연구가 제안합니다. 펜실베니아의.

네이처 셀 생물학( Nature Cell Biology ) 에 발표된 연구원 들은 췌장암 및 흑색종의 마우스 모델 실험에서 ATF4로 알려진 스트레스 단백질이 섬유아세포가 종양을 제공하는 혈관의 형성을 촉진함으로써 종양 성장을 지원할 수 있다는 것을 발견했습니다. 섬유아세포에서 ATF4를 제거하면 쥐에게 심각한 해를 끼치지 않으면서 새로운 종양 지지 혈관 형성과 종양 성장이 심각하게 손상된다는 사실을 연구원들은 발견했습니다.

연구 선임 저자인 콘스탄티노스 쿠메니스(Constantinos Koumenis) 박사(Richard H. Chamberlain 방사선 종양학과 교수)는 "우리의 결과는 ATF4를 억제하는 것이 많은 유형의 암에 작용할 수 있음을 시사하며 우리는 현재 그 전략을 적극적으로 추구하고 있습니다"라고 말했습니다. 펜에서. "우리가 조사한 모든 종양은 ATF4를 상향 조절합니다."

대부분의 실험을 수행한 이 연구의 첫 번째 저자는 선임 연구 연구원이자 Koumenis 실험실의 겸임 조교수인 Ioannis Verginadis 박사였습니다.

ATF4는 산소 또는 영양 결핍과 같은 스트레스에 대한 광범위한 반응의 일부로 세포에서 생성됩니다. 그것은 세포가 이러한 스트레스에서 살아남는 데 도움이 되는 수백 개의 유전자 활동에 대한 마스터 스위치로 작동합니다. Koumenis의 실험실 및 다른 사람들이 최근 몇 년 동안 보여주었듯이, 많은 종양 유형이 ATF4와 관련된 스트레스 반응에 의존하여 급격한 성장으로 인해 발생하는 심각한 스트레스에도 불구하고 생존합니다.

연구자들은 ATF4 유전자가 언제든지 전신에서 제거될 수 있는 쥐를 조작하여 새로운 연구를 시작했습니다. 그들은 쥐에서 종양이 자라기 시작하기 전이나 후에 ATF4를 제거하면 종양의 성장과 먼 장기로 퍼지는 능력이 크게 손상된다는 것을 발견했습니다. 그런 다음 과학자들은 단일 세포 RNA 시퀀싱이라고 하는 강력하고 비교적 새로운 기술을 사용하여 종양 내의 모든 세포 유형에서 ATF4 결실의 영향을 조사하고 암이라고 불리는 종양 지지 세포 집단에 대해 현저하게 큰 영향을 관찰했습니다. 관련 섬유아세포(CAF).

섬유아세포는 거의 모든 기관에 존재하는 지지 세포로서 핵심 구조 단백질 콜라겐을 생성하고 새로운 혈관 형성을 촉진하며 일반적으로 조직 복구 및 유지를 돕습니다. 많은 종양 유형은 근처의 섬유아세포를 선택하여 주로 종양을 지지하는 CAF 모드로 전환합니다. 그러나 연구자들은 ATF4가 결핍된 쥐에서 CAF가 일반적인 활성화 마커가 부족하고 콜라겐 생성과 새로운 혈관 성장을 촉진하는 분자를 분비하는 데 결함이 있음을 관찰했습니다. 그 결과, 마우스 종양 내 콜라겐과 종양 공급 혈관의 수준이 크게 감소하여 종양 세포가 크게 죽었습니다.

과학자들이 섬유아세포에서만 ATF4를 삭제했을 때, 그들은 전신 ATF4 삭제에서 관찰된 것과 거의 같은 강력한 종양 억제 효과를 보았습니다. 그리고 연구원들이 ATF4가 결핍된 마우스에 정상적인 ATF4를 함유한 섬유아세포를 추가했을 때 ATF4 결실의 성장 둔화 효과가 크게 역전되었습니다.

"이러한 발견은 종양에 대한 ATF4의 지원이 CAF에 의해 상당 부분 매개됨을 나타냅니다."라고 Verginadis는 말했습니다.

연구 결과가 인간 암과 관련될 가능성이 있음을 강조하면서 연구자들은 인간 췌장암 및 흑색종 환자의 종양 조직에서 ATF4 활성 마커와 콜라겐 생성 마커 사이에 상당한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 더욱이 흑색종의 경우 더 높은 콜라겐 생성이 더 나쁜 예후와 상관관계가 있었습니다.

연구원들은 ATF4를 표적으로 삼는 것이 용납할 수 없는 부작용을 갖지 않을 것으로 기대하고 있습니다. 왜냐하면 성체에 유전자가 결실된 마우스는 완만하고 일시적인 체중 감소 및 기타 사소한 이상을 보였기 때문입니다.

"전체적으로 ATF4는 매력적인 암 표적으로 보입니다."라고 Koumenis는 말했습니다. "이를 억제하는 약물은 종양 세포뿐만 아니라 암과 관련된 섬유아세포에서도 종양 촉진 효과를 차단하므로 종양에 대해 이중적인 타격을 가해야 합니다. 그러나 우리는 아직 몇 년 떨어져 있습니다. "

Koumenis의 실험실은 현재 추가 동물 연구와 궁극적으로 인간 암 환자에서 테스트할 수 있는 ATF4 억제제를 개발하기 위해 노력하고 있습니다.